Достоверных данных о происхождении Сафие нет, обычно источники указывают на её венецианское происхождение. По основной версии, её отцом был губернатор острова Корфу, а её настоящим именем было София Баффо. Таким образом, возможно, что она была родственницей Нурбану Султан, матери султана Мурада3. По другой версии, она происходила из албанского деревни Рези.
в 1560-е годы девушка попала в плен и была продана в гарем, где получила имя Сафие, что означает «чистая». Там она приглянулась Мураду, который долгое время предпочитал её одну. Мурад занял свой пост в провинции в 1566 году, когда его отец стал султаном. Считается, что такая преданность наследника, а после и султана Сафие была обусловлена его импотенцией, так как после излечения от неё он не отличался приверженностью к моногамии. После смерти Мурад оставил двадцать сыновей и двадцать семь дочерей.
Мурад не сделал Сафие своей официальной женой (при этом в своём труде крупнейший османский историк Мустафа Али называет её женой султана). Посол Морозини в 1585 году писал, что хотя Сафие не является официально женой султана, все её так называют. Уже позднее Сафие смогла справиться с ревностью и даже сама покупала красивых рабынь для султана, чем заслужила его благосклонность.
Влияние Сафие резко возросло после смерти Нурбану Султан. Авторитет Сафие был велик, в отчёте за 1590 год венецианец Джованни Моро писал: «она имеет власть как мать принца, иногда она вмешивается во внутренние дела государства, она очень уважаема в этом, его высочество к ней прислушивается и считает её рассудительной и мудрой».
Точных данных о количестве детей Сафие нет. Ко времени восшествия Мурада на престол у него было две дочери (Айше и Фатма) и два сына (Мехмед и Махмуд). В 1581 году, или немного ранее, умер Махмуд, что ставило династию под удар, так как Мехмед ещё не имел детей. Согласно отчёту, написанному неким евреем Соломоном для английского посла Эдварда Бартона, «султана подарила вышеназванному королю много сыновей и дочерей, большинство из которых умерли, остался только один сын, нынешний султан Мехмед».
Согласно донесениям послов за 1594 год, Мурад был недоволен популярностью своего старшего сына (особенно среди янычар, которые недолюбливали неповоротливого в силу огромной тучности султана) и опасался, что тот скинет его с престола. Известно, что Сафие предупреждала сына о возможном его убийстве, которое, однако, не состоялось.
Ко времени правления Мурада то, что ещё два поколения назад было вызывающим нарушением традиций, стало органической частью жизни двора. За этот период сложились новый династические институт, в котором одну из решающих ролей в государстве играла хасеки, мать старшего сына султана и наследника престола. Сафие играла роль, сравнимую с ролью королев в европейских государствах, и даже рассматривалась европейцами в качестве королевы.В 1595 году Мурад3 скончался, его место занял сын Сафие Мехмед3. Сафие как валиде-султан имела огромную власть. За пределами дворца её дела вела кира (экономический агент валиде) еврейка Эсперанета Малахи, оказавшая значительное влияние на Сафие и действовавшая от её имени.
При своем внуке султане Ахмеде Сафие стала Великой Валиде.Ее влияние на внука было очень большим,используя свой авторитет,она подчинила своему влиянию мать Ахмеда и первые годы правления Ахмеда имела на него неограниченное влияние.Но все изменилось с появлением Махпейкер(луналикая)-последней Фаворитки Ахмеда,которая получила имя Кесем(самая любимая,самая лучшая,лучше всех).У Кесем и Сафие с самого начала возникли разногласия.В результате Кесем добилась ссылки Сафие в старый дворец,где она и скончалась.
Таким образом Сафие Султан уступила место в "Женском Султанате" не менее умной и великой женщине-Кесем Султан,которая смогла добиться того,к чему Сафие стремилась и чего добиться не смогла,Кесем стала законной хасеки-законной женой султана Ахмеда.